Mutationen im Influenzavirus: Resistenz gegen Tamiflu und schwere Verläufe der Schweinegrippe

Erste Meldungen von mutierten Influenzaviren machen die Runde, die mit schweren Krankheitsverläufen in Verbindung gebracht werden. Auch wenn man die Gründe für erhöhte Mutationsraten bei Influenzaviren kennt und feststellen kann, wo diese genetischen Veränderungen auftreten, ist es doch fast unmöglich daraus Vorhersagen abzuleiten.

Ende vergangener Woche sind erste Meldungen zu mutierten Influenzaviren erschienen. Zum einen kommt es laut Presseberichten in Großbritannien und den USA zu Ansteckungen mit Influenza in Krankenhäusern, bei denen Resistenzen der Erreger gegen Tamiflu beobachtet werden, zum anderen werden zwei Todesfälle in Norwegen mit einem mutierten Influenzastamm in Verbindung gebracht. Widersprüchliche Angaben zu Infektionszahlen und Todesfällen aus der Ukraine werden zum Teil ebenfalls auf Mutationen zurück geführt.
Es ist nicht ungewöhnlich, dass Mutationen auftreten, es war zu erwarten. Um zu verstehen warum, muss man sich klar machen, was bei einer Infektion mit Influenzaviren eigentlich passiert. Schematisch ist dies in der Abbildung weiter unten dargestellt.
Vereinfacht sieht das in etwa folgendermaßen aus: Nachdem das Virus and der Wirtszelloberfläche angedockt hat und durch Endozytose aufgenommen wurde, wird die genetische Information des Virus in der Zelle freigesetzt. Beim Influenza A Virus, zu dem ja der Erreger der Schweinegrippe gehört, besteht diese aus acht Stücken RNA. Die auf der RNA kodierten Proteine werden synthetisiert. Zum Teil handelt es sich dabei um Strukturproteine des Virus, zum Teil um die Oberflächenproteine, die später für die Anhaftung an neue Wirtszellen gebraucht werden.
Drei der Proteine die hergestellt werden bilden eine molekulare Maschine, die ständig neue Viren-RNA herstellt. Das Virus also hat seine eigene sogenannte Polymerase. Beim Replizieren der Viren-RNA werden hin und wieder falsche Nukleotide, die Bausteine der Viren-RNA eingebaut. Das passiert sogar relativ häufig bei der Influenza-Polymerase, da ihr eine Fehlerkorrekturfunktion fehlt. etwa eins in 10000 Nukleotiden wird falsch eingebaut. Die acht Stücke RNA zusammen sind etwa 12000 Nukleotide lang, etliche Virenpartikel tragen also eine Mutation.

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Die massenhaft produzierte Viren-RNA, die hin und wieder Fehler enthält, wird dann verpackt und die fertigen Viren verlassen die Wirtszelle wieder. In den allermeisten Fällen führt eine solche Mutation dazu, dass das Virus nicht mehr richtig funktioniert. Es kann also zum Beispiel nicht mehr an neue Wirtszellen andocken, wenn eine Mutation in den Oberflächenproteinen vorliegt. Oder die Polymerase selbst funktioniert nicht mehr, wenn die Poymerase-Gene betroffen sind, oder das Virus kann nicht mehr richtig zusammengebaut werden, wenn die Kapsidproteine betroffen sind. Schlecht für das Virus, gut für den Wirt, also uns.
Andererseits können aber auch in sehr seltenen Fällen Mutationen auftreten, die zu einer vermehrten Virulenz führen. Zum Beispiel wird das Virus ansteckender (da ist der Erreger der Schweinegrippe schon ziemlich effizient) oder die Symptome der Grippe werden schlimmer (das ist zum Glück noch nicht der Fall). Die Frage, die alle, eingeschlossen die Forscher interessiert ist: Wie kann eine bestimmte Mutation, die ja letztendlich nur der Austausch einer Aminosäure ist, die Ausbreitung des Virus oder die Art des Krankheitsverlaufs verändern?
Es ist nicht vorhersagbar und in den seltensten Fällen ist es erklärbar. Wenn also bei zwei Grippetoten in Norwegen die Analyse des Rachenabstrichs ergibt, eine Asparaginsäure an Position 222 im Hemagglutinin Protein des Virus ist zu Glycin mutiert ist (D222G), dann muss man das zur Kenntnis nehmen und dokumentieren. Warum genau diese Mutation dazu führt, dass die Grippe den beobachteten Fällen offenbar zum Tod der Patienten geführt hat, weiss keiner. Annahmen, dass diese Variante möglicherweise tiefer in die Lungen eindringt sind reine Spekulation. Es ist auch nicht absehbar, ob diese Mutation epidemiologisch eine Rolle spielen wird, sich also ausbreitet, oder ob es bei sporadischen Fällen bleibt.
Das Influenzavirus A H1N1, das momentan fast ausschließlich für die Grippefälle in Deutschland verantwortlich ist, ist ein neues Virus. Keiner weiss, warum vermehrt junge Menschen angesteckt werden, warum die Grippe manchmal schwer aber meistens leicht verläuft, wie leicht sich das Virus tatsächlich verbreitet, ob es in Zukunft zu Mutationen kommt, die für weiter Todesfälle verantwortlich sein werden, ob es zu einer Rekombination von saisonaler Grippe und Schweinegrippe kommt, oder ob die Grippewelle einfach wieder abflaut.

Bild via Wikipedia

Kommentare

25 Kommentare

  1. Nachtrag zu aktuell verbreiteten Grippestämmen in Deutschland:
    Grafik hier aus dem aktuellen Wochenbericht des RKI.

  2. Die Mutation ist also eine ziemlich zufällige Angelegenheit, und keinesfalls irgendwie zielgerichtet, um ein noch effizienteres Virus hervorzubringen, richtig? Was man so in bestimmten Medien über Mutationen erfährt, erweckt den Eindruck, dass die Viren mit Hochdruck an ihrer eigenen Verbesserung arbeiten.
    Trotzdem ist doch die Wahrscheinlichkeit, dass ein neuer „effizienterer“ Virus entsteht, umso höher, je mehr Infizierte es gibt, und es gibt umso mehr Infizierte, je weniger sich impfen lassen.

  3. Danke für die (wie immer) ausführlichen Infos!
    „Das Influenzavirus A H1N1, das momentan fast ausschließlich für die Grippefälle in Deutschland verantwortlich ist, ist ein neues Virus.“
    Da las ich vor kurzem auf der ORF.at-Website ganz was anderes:
    http://www.orf.at/091116-44854/index.html
    „Das H1N1-Virus, […] ist für Virologen kein Unbekannter. Bereits 1920 starben Millionen Menschen an dem als Spanische Grippe bezeichneten Influenzavirus. […]“
    Ist da was dran oder habe ich die Aussagen von Dir falsch interpretiert?
    -Jürgen

  4. schlappohr,
    ja, die Mutationen sind zufällig. Die Chancen, dass ein „lebensfähiges“ Virus mit veränderten Eigenschaften entsteht ist durch die Fehleranfälligkeit der Polymerase aber hoch.
    Auf einen weiteren Effekt bin ich hier nicht näher eingegangen- Das sogenannte Reassortment. Wenn verschieden Influenzaviren (also beispielsweise pandemisches H1N1 und saisonales H3N2) die gleiche Zelle befallen, kann es zur Bildung von Viren kommen, die RNA-Stücke beider Viren enthalten.

    Trotzdem ist doch die Wahrscheinlichkeit, dass ein neuer „effizienterer“ Virus entsteht, umso höher, je mehr Infizierte es gibt, und es gibt umso mehr Infizierte, je weniger sich impfen lassen.

    Auch richtig. Aber ein epidemiologischer Effekt wäre nur bei einer welweit hohen Durchimpfungsrate zu sehen.

  5. Jürgen,
    die Nomenklatur ist die gleiche (H1N1) und bezieht sich auf die Art der Oberflächenproteine Hemagglutinin (H) und Neuraminidas (N). Zur Herkunft des Virus habe ich hier schon mal was gepostet, wenn auch ohne direkten Vergleich zum Erreger der spanischen Grippe:
    http://www.scienceblogs.de/weitergen/2009/06/der-ursprung-und-die-zukunft-der-schweinegrippe.php
    http://www.scienceblogs.de/weitergen/2009/04/schweinegrippe-stammbaum-des-virus-und-aktuellste-updates.php

  6. Das lese ich heute in meiner seriösen Tageszeitung:
    Bei der Einschätzung möglicher Gefahren hilft den Gesundheitsexperten auch ein Blick in die weite Ferne, nach Australien, wo die H1N1-Epidemie mit dem Ende des Winters auf der Südhalbkugel schon wieder vorüber ist. Australien, wenn auch mit 22 Millionen Einwohnern deutlich dünner besiedelt als die Bundesrepublik, gilt im Hinblick auf Lebensstandard und Gesundheitsversorgung als durchaus vergleichbar mit Deutschland. Inzwischen liegen erste wissenschaftliche Arbeiten zur Schweinegrippewelle auf der Südhalbkugel vor, die bereits im Sommer begann. Die Bilanz zeigt, dass sich die schlimmsten Befürchtungen der Epidemiologen nicht erfüllt haben: l Das H1N1-Virus ist weder mutiert noch hat es sich mit den in jedem Winter kursierenden saisonalen Grippeviren zu einem „Supervirus“ verbunden. Stattdessen scheint die Schweinegrippe andere Viren einfach verdrängt zu haben. l 169 Infizierte starben. l Bei den Komplikationen fiel die Lungenentzündung als besonders gefährlich auf. l Die Toten waren im Durchschnitt jünger als in normalen Grippewintern. l Die große Masse der vom Virus Betroffenen überwand indessen die Krankheit ohne Probleme – obwohl die Australier erst seit Oktober einen Impfstoff gegen die seit Juli grassierende Influenza einsetzen konnten. „Insgesamt hat man den Eindruck, dass das Geschehen auf der südlichen Halbkugel keinesfalls das Maß einer normalen saisonalen Influenza überschritten hat“, sagt Matthias Pulz, Leiter des Landesgesundheitsamts Niedersachsen (NLGA).

  7. Ein sehr schöner, wie immer auch allgemeinverständlich geschriebener Beitrag!
    Eine kleine Ergänzung:
    Du schreibst zu den aktuellen 2 Todesfällen in Norwegen u.a.
    „Warum genau diese Mutation dazu führt, dass die Grippe den beobachteten Fällen offenbar zum Tod der Patienten geführt hat, weiss keiner. Annahmen, dass diese Variante möglicherweise tiefer in die Lungen eindringt sind reine Spekulation.“
    Ganz abwegig erscheint mir diese Vermutung aber nicht, zeigen doch neueste Untersuchungen, daß es geradezu ein Markenzeichen der neuen Schweinegrippeviren ist (im Gegensatz zu Viren der saisonalen Grippe!), besonders leicht die tiefen Atemwege zu befallen, da sie bevorzugt an die hier vorkommenden Alpha 2-3 Rezeptoren binden:
    http://www3.imperial.ac.uk/newsandeventspggrp/imperialcollege/newssummary/news_10-9-2009-11-16-38 .
    Viele Grüße
    Jens Christian Heuer
    http://pharmakologie.wordpress.com/

  8. Schon traurig für die Wissenschaft, dass man jetzt schon die New York Times zitiert. Denn woanders habe ich nichts genaues zu den norwegischen Mutationen gelesen. Trotzdem Danke für Deine Antwort.
    Gruss, A.

  9. @Don Rolo
    „Die Toten waren im Durchschnitt jünger als in normalen Grippewintern.“ liest sich leicht.
    83 vs 52 Jahre im Durchschnitt liest sich anders (bezogen auf alle Grippen)
    Das Durschnittsalter bei der Schweinegrippe allein war um die 27.
    Natürlich verläuft die Krankheit bei den meisten Menschen harmlos. Das hat die Influenza so an sich, ihre wahren Ausmaße sieht man nur in der Statistik.

  10. In der Tat verlaufen die meisten Krankheiten, die man sich so im Verlauf seines Lebens einfängt, relativ harmlos. Allerdings gibt es auch eine Menge von negativen Lotto-Treffern…

  11. Ich zitiere das RKI vom 23.November 2009:
    (http://www.rki.de/cln_178/nn_200120/DE/Content/InfAZ/I/Influenza/IPV/Schweineinfluenza__Situation.html)
    Zur Situation in Deutschland
    Zu den Berichten über Mutationen des Virus
    (23.November 2009) Kürzlich gab es Berichte über beobachtete Mutationen des Virus in Norwegen und Großbritannien.
    Die Weltgesundheitsorganisation schätzt in ihrer „Briefing Note 17“ vom 20. November 2009, dass die Mutationen in Norwegen Einzelfälle sind und sich nicht im Land verbreitet haben. Es ist auch offen, ob mit der Mutation wirklich ein schwererer Verlauf einhergeht, es gibt zahlreiche tödliche Verläufe ohne diese Mutation. Diese Mutation ist auch nicht neu und wurde schon Ende April erstmals nachgewiesen und trat seither immer mal wieder auf. Die Mutation wurde auch bei einigen milden Krankheitsverläufen entdeckt. Die WHO schreibt im vorletzten Absatzes ihrer Briefing Note: „Auch wenn weitere Untersuchungen im Gange sind gibt es derzeit keinen Beleg, dass diese Mutation zu einem ungewöhnlichen Anstieg der Infektionen oder einer größeren Zahl schwerer oder tödlicher Verläufe führt“. Das Virus mit dieser Mutation bleibt nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation empfänglich gegenüber den antiviralen Medikamenten Oseltamivir und Zanamivir, und Studien zeigen, dass die verfügbaren Impfstoffe Schutz dagegen verleihen.
    Aus Großbritannien berichtet die staatliche Gesundheitsagentur Health Protection Agency in einem Statement vom 20.November 2009 über eine mögliche Übertragung von Influenzaviren, die gegen Oselmavir resistent sind. Es handelt sich um neun bestätigte Neue Grippe A/H1N Fälle in einem Hospital in Wales, davon sind fünf Fälle resistent gegenüber Osemativir (aber noch empfänglich – sensitiv – gegen das zweite antivirale Medikament Zanamivir). Einer ist empfänglich (sensitiv), für drei ist der Resistenzstatus noch unklar. Das Virus ist in einer Gruppe besonders vulnerabler Personen auftetreten, immunsupprimierte Personen, für die das Auftreten einer solchen Oseltavmirvresistenz bereits gut dokumentiert ist. Bisher hat die Weltgesundheitsorganisation von rund 60 solcher Resistenzen berichtet, bei dem Vorfall in Großbritannien würde es sich um den ersten Fall handeln, bei dem ein neues resistentes Virus von Mensch zu Mensch übertragen wurde. Die britische Health Protection Agency hält die Mensch zu Mensch Übertragung für wahrscheinlich. Es gibt aber keine Belege, dass die resistenten Viren virulenter sind als andere Influenzavirusstämme. Die Agency hält das allgemeine Risiko für die Bevölkerung daher für gering. Von saisonalen H1N1-Influenzaviren ist allerdings bekannt, dass sich Oseltamivirresistenzen weit verbreiten können.
    Die Funde in Norwegen und Großbritannien unterstreichen die Bedeutung einer intensiven Überwachung der zirkulierenden Viren und die Bedeutung der Impfung für Personen, die zu einer Risikogruppe gehören.
    Dem Robert Koch-Institut übermittelte Todesfälle (Stand: 20.11.2009, 15.00)

  12. OT: Oh weia eben kam eine „Pseudodoku“ über die sog. Schweinegrippe im NDR von der ich mich erst erholen muss („Profiteure der Angst“). Tenor: Die „Pharmamafia“ verdient an der Pandemie und steckt hinter allem und hat inklusive STIKO alle geschmiert.
    Das ganze Machwerk ist bezahlt durch den Zuschauer (GEZ). Ein Freudentag für Verschwörungstheoretiker und ich wette diese „Doku“ wird genau auf solchen Seiten jetzt massenweise verbraten und verlinkt.
    Hat es noch wer gesehen? Für mich ein ähnlicher Fall wie Regividerm.
    Grosse Gewichting hatten u.a. ein Mitherausgeber des arznei-telegramms oder etwa Wolfgang Wodarg (http://www.wodarg.de/) Ich konnte sie mir nicht alle merken.

  13. Also wenn man sich zusammenrechnet/abschätzt wieviele Tage H1N1 Kranke in Intensivstationen verbringen mußten (Ansatz Tageskosten > 4.000 €), was eine PCR kostet (30 €) und Tamiflu (40 €) – dann sind die finanziellen Aufwendungen für die Impfung weit weniger als die für Therapie. Und soziale Kosten kämen dann ja auch noch dazu.

  14. ezra· 24.11.09 · 00:05 Uhr
    OT: Oh weia eben kam eine „Pseudodoku“ über die sog. Schweinegrippe im NDR von der ich mich erst erholen muss („Profiteure der Angst“). Tenor: Die „Pharmamafia“ verdient an der Pandemie und steckt hinter allem und hat inklusive STIKO alle geschmiert.
    Das ganze Machwerk ist bezahlt durch den Zuschauer (GEZ).

    Danke für den Hinweis. 🙂
    Dadurch habe ich die Doku auf Youtube bei einem offensichtlichen Verschwörungstheoretiker gefunden. (Womit Du in diesem Punkt wohl recht hättest) Sie lief wohl gestern bei ARTE. Aber warum nennst Du sie „Pseudodoku“? Es kamen doch sehr viele unterschiedliche Fachleute aus allen Bereichen zu Wort?
    Und was wäre dann Deiner Meinung nach eine „echte Doku“ über die Verbindungen der Pharmaindustrie mit der Politik und der WHO?

  15. @ezra
    „Pseudodoku“ finde ich ziemlich harsch, und ich bin eigentlich niemand der arte für eine seriöse Informationsquelle hält. Klar, das Ding war (erwartungsgemäß) einseitig und manipulativ. Wenig überraschend auch, dass die eigene Hauptrolle beim Verbreiten von Horrorszenarien aller Art (SG, VG, SARS, BSE, uva.) völlig unerwähnt blieb: Wenn jemand ein „Profiteur der Angst“ ist, egal ob Angst vor der Grippe selbst oder jetzt plötzlich vor der Grippeimpfung, dann immer und in erster Linie die Medien.
    Trotzdem, eindeutig falsches ist mir in dem Film kaum aufgefallen.
    Nur das hier: Nach der SG-Impfung von 1976 in den USA gab es zwar einige Todesfälle, die aber, genau wie heutzutage, in keinem ursächlichen Zusammenhang mit der Impfung standen. Wenn also der Herr SPD-Hinterbänkler nun spekuliert, auch die aktuell eingesetzte Rezeptur (mit ihren altbekannten Inhaltsstoffen) könnte in 0,1% der Fälle tödlich sein, dann ist das ebenso verantwortungslos wie an den Haaren herbeigezogen.

  16. @Schlappohr
    Hier noch eine Ergänzung zu deinen Anmerkungen.
    Mutationen, die sich nicht auf die Aminosäuresequenz eines Proteins auswirken, bezeichnet man als synonyme Veränderungen, weil das ursprüngliche und das mutierte Triplett für die gleiche Aminosäure codieren. Wird durch eine Mutation eine andere Aminosäure im Protein eingebaut, spricht man von einer nicht-synonymen Mutation.
    Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Mutation synonym oder nicht-synonym ist, lässt sich leicht berechnen. Insgesamt gibt es 64 Basentripletts. In jeder der drei Positionen eines Tripletts sind drei Veränderungen möglich, sodass ein Triplett insgesamt neun Mutationen durchmachen kann. Multipliziert man die 64 Tripletts mit den neun möglichen Mutationen, so gelangt man zu insgesamt 576 möglichen Mutationen. Bei Betrachtung des genetischen Codes stellt man fest, dass 135 der möglichen 576 Mutationen (also etwa 23 Prozent) synonym sind, während es sich bei den übrigen 77 Prozent um nicht-synonyme Mutationen handelt. Ohne Eingriff der natürlichen Selektion liegt das erwartete Verhältnis von nicht-synonymen zu synonymen Mutationen bei ungefähr 3:1 (77:23). In Wirklichkeit findet man in der Natur aber in der Regel ein Verhältnis von 1:3 zu Gunsten der synonymen Veränderungen. Offensichtlich bleibt durch den negativen Selektionsdruck also nur ein kleiner Bruchteil der nicht-synonymen Mutationen über mehrere Generationen erhalten. Zusätzlich sollte man bedenken, dass es synonyme Mutationen gibt die sich auf die Genexpression (auf RNA-Ebene) auswirken und dort einen Selektionsvorteil bieten.
    Wenn jetzt aber eine nicht-synonyme Mutation über mehrere Generationen erhalten bleibt und sich der Anteil der Viren mit dieser Mutation von Generation zu Generation erhöht, gehe ich davon aus das es einen positiven Selektionsdruck gibt, der den Viren mit dieser Mutation zu den heutigen Bedingungen einen Anpassungsvorteil verschafft. Da antivirale Medikamente und Impfstoffe einen Selektionsdruck ausüben, vermute ich dass es irgendwann zu einer Mutation kommt die zu einem „gefährlicheren„ Virus führt. Ich weiß nicht wann das sein wird, aber ich vermute, da Viren eine kurze Generationsdauer haben und eine große Nachkommenzahl in den nächsten 30 Jahren.

  17. Ich persönlich bin sehr, sehr angetan von den gut verständlichen Beiträgen zum Thema Schweinegrippe. Da ich gerade meine Facharbeit über neu auftretende Viren mit Schwerpunkt neue Grippe verfasse, freue ich mich sehr über solche gut geschriebene und informative Beiträge. Dankeschön! 😉

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